La planta de la Catedral es en forma de cruz latina. El brazo más largo está compuesto por tres naves, una central y dos laterales, en las cuales se abren tres capillas de cada lado, donde aparecen monumentos de muy fina ejecución dedicados a los santos que están relacionados con la historia y la cultura de la ciudad de Cagliari. La nave central se extiende hasta el área del presbiterio, delimitada por una balaustrada que continúa a lo largo de la escalinata caracterizada por mármoles policromos.

El presbiterio domina la cripta a la que se accede mediante dos puertas dispuestas a los lados simétricamente. Mediante dos escaleras de mármol que se reúnen en un descanso, se desciende a la capilla central con bóveda de cañón ampliamente decorada con rosetones esculpidos en la roca.

El transepto está orientado por todo el eje norte-sur y se encuentra delimitado a lo largo de las paredes más cortas, por dedicados monumentos marmóreos. A la derecha del presbiterio encontramos el altar de S. Isidro de Madrid y a la izquierda, el monumento fúnebre de Martín II.

De ambos lados del presbiterio hay dos capillas. Del lado izquierdo la capilla "pisana" o capilla de días laborables, y la del Santísimo Crucifijo, con un simulacro de madera policroma del siglo XVIII. La capilla "pisana" de planta cuadrada con bóveda de crucería, cuatripartita y aristada, es el lugar donde tienen lugar las funciones en los días laborables. Al centro se nota un altar marmoreo en el que fue inserido un fragmento del 1200 atribuido a Guido de Como. Del lado derecho del presbiterio se encuentra la capilla "aragonesa" o del Santísimo Sacramento de planta octagonal y bóveda a modo de paraguas. Aloja el tabernáculo de plata del año 1610, la linterna, obra del platero de Cagliari Giovanni Mameli, y un par de candeleros de plata llamados "blandones", obra del platero Giovanni Salis. En el nicho, sobre la pared derecha de la capilla, se conserva la Reliquia de la Sagrada Espina de Nuestro Señor.

La nave central y el transepto están cubiertos por bóvedas de arco ligeramente inferior, decoradas con pinturas al fresco y estucos. Las dos naves laterales, marcadas por tres arcos de medio punto, se encuentran superadas por bóvedas hemisféricas elipsoides con una linterna superior. En la intersección del crucero con la nave central se origina una cúpula de sectores esféricos que se apoya sobre el tambor. Además de las innumerables obras de mármol, que dominan el interior de la Catedral, de considerable importancia son también las obras lignarias, entre las cuales se destaca el coro con la cátedra episcopal, posicionada sobre el presbiterio, los canceles y la galería real, ubicada en el transepto izquierdo.

La pavimentación está formada por losas de mármol policromado taraceado.