Der Dom ist der Muttergottes Maria geweiht. Eine erste Marienkirche befand sich ursprünglich auf dem Gebiet von Santa Gilla.

Im (ahre 1254 wurde sie innerhalb der Mauern des Castels di Castro wiederaufgebaut. Diese Anlage erfuhr 1258 eine Erweiterung durch den Bau eines Palais und der Weiterentwicklung der Festung. Zur Kathedrale von Cagliari wurde sie im Jahre 1313 erhoben. Der Grundriss in der Form des lateinischen Kreuzes war ursprünglich mit einer Holzdecke überzogen und bestand aus drei Schiffen. Die Fassade romanischen Stils wies drei Portale auf. Davon ist heute noch der Architrav über dem Hauptportal vorhanden. Im Laufe der Zeit sind verschiedene Restaurierungsarbeiten durchgeführt worden. Von besonderer Bedeutung sind jene im 17. iahrhundert unter den Erzbischöfen Francesco Maria De Esquivel und Pietro De Vico. Ersterer ließ das Presbyterium mit der darunter liegenden frühbarocken Krypta errichten, die der Verehrung der sardischen Märtyrer gewidmet ist. Der zweite beauftragte im Jahre 1669 den Meister Domenico Spotorno aus Genua und den Architekten Francesco Scolari mit dem Umbau des bis dahin romanischpisanischen Innenraumes. Um dem barocken Zeitgeschmack zu entsprechen, wurden jeweils die Mauern erhöht, die Säulen in Pilaster umgewandelt und die Holzdecke durch Gewölbe und Kuppeln ersetzt. Eine neue Kanzel, die heute noch das Wappen des Erzbischofs De Vico trägt, erhebt sich seit dem im Hauptschiff. Der pisanische Ambo des Meisters Wilhelm, ein Geschenk der Stadt Pisa an die Kathedrale von Cagliari, wurde in zwei Teile geteilt und jeweils seitlich des Haupteingangs wiederaufgestellt. 1702 fingen die Abbrucharbeiten der romanischen Fassade an, die anschließend mit Marmor und flachen kannelürten Pilastern im barocken Stil wiederaufgebaut wurde. In der nun folgenden Zeit sind keine nennenswerten Eingriffe zu verzeichnen. In den ersten Jahren des 20. Jahrhunderts jedoch fiel die Entscheidung, die baufällige barocke Fassade zu demolieren. Sie wurde in den 30er Jahren nach dem Entwurf des Architekten Francesco Giarrizzo im romanischen Stil mit Kalkstein des nahen Steinbruchs von Bonaria errichtet. In den letzten Jahren ist das gesamte Gebäude und seine Kunstwerke restauriert worden. Dabei hat man die charakteristischen historisch-künstlerischen Aspekte in besonderer Weise hervorgehoben. Zuletzt wurden im Jahre 2007 alle Arbeiten aus Holz und Marmor sowie die Silberwerke und die Orgel restauriert. Auf Wunsch des Erzbischofs Giuseppe Mani wurde die gesamte Kathedrale den liturgischen Normen des Zweiten Vatikanischen Konzile angepasst.