La Cathédrale à un plan en forme de croix latine. Le bras le plus long est constitué de trois nefs, une centrale et deux latérales, sur lesquelles s'ouvrent trois chapelles de chaque coté, qui renferment des monuments de bonne facture dédiés aux saints liés à l'histoire et à la culture de la ville de Cagliari. La nef centrale s'étend jusqu'à l'aire presbytérale, délimitée par une balustrade qui continue le long des escaliers caractérisés par les marbres polychromes et par les sculptures qui représentent des lions.

Le presbytère de l'église domine la crypte à laquelle on accède par deux portes disposées symétriquement des deux cotés. A travers deux escaliers en marbre qui se rejoignent sur un palier on descend dans la chapelle centrale qui a une voûte en berceau amplement décorée de roseaux sculptés dans le rocher.Le transept est orienté sur un axe nord-sud et il est délimité le long des parois les plus courtes, par des monuments en marbre.

A la droite du presbytère on trouve l'autel de Saint Isidore agriculteur et, à la gauche, le monument funèbre à Martin II. Des deux cotés du presbytère se trouvent deux chapelles : du coté gauche la chapelle « pisane » ou chapelle fériale, adjacente à la chapelle qui contient un autel en marbre du Très Saint Crucifix, avec un crucifix en bois polychrome du XVIIIème siècle.

La chapelle « pisane », qui présente un plan carré avec voûte d'arrêté quadripartite et en croisée d'ogives, est la chapelle où se déroulent les offices de semaine. Au centre on peut voir une table en marbre dans laquelle on a inséré un fragment du 1200 attribué à Guido di Como. Du coté droit du presbytère il y a la chapelle « aragonaise » ou du Très-Saint-Sacrement, à plan octogonal, avec voûte en forme de parapluie. Elle renferme le tabernacle en argent du 1610, la lanterne, œuvre de l'orfèvre de Cagliari Giovanni Mameli, et une paire de chandeliers en argent, appelés « blandoni », œuvre de l'orfèvre Giovanni Salis. Dans la niche, sur la paroi droite de la chapelle, est gardée la Relique de la Sainte Epine de Notre Seigneur. La nef centrale et le transept sont couverts de voûtes en berceau en ogive surbaissée légèrement, décorées avec des fresques et des stucs.

Les deux nefs latérales, délimitées par trois arcades en plein cintre, sont surmontées de voûtes hémisphériques ellipsoïdes avec lanterne supérieure. A l'intersection du transept avec la nef centrale s'origine une coupole à secteurs sphériques s'appuyant sur le tambour. Outre les nombreuses œuvres en marbre, qui dominent à l'intérieur de la Cathédrale, sont très importantes aussi les œuvres en bois, parmi lesquelles rassortissent le chœur avec la chaire épiscopale, positionné sur le presbytère, les tambours des portes ainsi que la galerie royale située sur le transept gauche.

Le dallage est constitué de dalles de marbre polychrome marqueté.