Il Santuario, che comprende l'area sottostante il presbiterio e il coro della Cattedrale, è scavato interamente sulla viva roccia. Mons. De Esquivel, Arcivescovo di Cagliari dal 1605 al 1624, ha lasciato sicuramente un'impronta indelebile nella storia plurisecolare della Primaziale soprattutto per la sua grande generosità e l'indomabile volontà dimostrata nel far erigere questa magnifica chiesa sotterranea allo scopo di onorare le spoglie dei Martiri cagliaritani.

Giovanni Spano (1803-1878), canonico del Capitolo e senatore del Regno d'Italia dal 1871, afferma: «Il Santuario di Cagliari è una delle opere più meravigliose che si conoscano in questo genere. Si può dire di meritare un viaggio espressamente per visitarlo (...). Entrando in questo magnifico Tempio non può far a meno che uno non sia compreso di spirito religioso, e di esclamare "Vere Domus Dei est hic, et porta Coeli!"».

Il Santuario, in cui lavorarono scultori siciliani per i marmi policromi e i migliori muratori della città di Cagliari per il taglio delle pietre e per la decorazione, fu inaugurato il 27 novembre 1618, dopo una solenne e sfarzosa processione con le reliquie dei Martiri, alla presenza delle autorità religiose e civili e con la partecipazione festante di tutto il popolo cristiano. Recentemente, dal settembre del 1995 al 2000, sono stati eseguiti dei restauri, che hanno interessato il pavimento e le pareti della cappella di S. Lucifero e la sistemazione delle altre due, su progetto degli Ingegneri Prof. Antonio Dessì e Prof. Serafino Casu, che ne hanno anche diretto i lavori, eseguiti dalla Impresa RDM rappresentata dal Geom. Alberto Piras. I lavori di restauro sono stati finanziati dal Comune di Cagliari.