L'interno della Cattedrale è a tre navate con sei cappelle laterali e un transetto piuttosto sviluppato. All'ingresso sono poste due eleganti acquasantiere seicentesche.
La navata centrale presenta una visione d'insieme ricca e grandiosa, ma anche elegante per le strutture slanciate degli archi e dei pilastri di stile barocco abbastanza alleggerito, che sostituiscono le primitive otto colonne monolitiche della chiesa romanico-pisana.

Il pavimento del Duomo, in tarsie marmoree policrome, è stato rifatto nel 1956 ripetendo il disegno originale del '600, essendo Arcivescovo di Cagliari mons. Paolo Botto. Il pavimento risulta attualmente innalzato rispetto alla chiesa pisana.
Il presbiterio, recinto da una balaustra policroma, fu fatto costruire nel 1614 con rivestimento di marmi di Sicilia da mons. Francisco De Esquivel. Si eleva di un metro e mezzo sul piano della chiesa; al di sotto fu scavato sulla roccia il santuario dei Martiri cagliaritani.

Ai piedi della gradinata del presbiterio possiamo ammirare quattro magnifici leoni, che ci riportano alla metà del sec. XII. Essi sono certamente tra i più belli ed artistici dei numerosi leoni espressi dal romantico in Italia e nell'Europa del tempo. Hanno un simbolismo molto marcato in quanto probabilmente rappresentano i quattro Vangeli e gli animali azzannati significherebbero le eresie.